効果の発現が遅れる生存時間データでは、追跡の前半と後半で群間差の見え方が変わります。そこでRMST差を報告しても、制限時点が12か月なのか24か月なのかによって、答えている内容は同じではありません。結果を見て差が最大になる時点を選べば、分かりやすい数字にはなりますが、推論は選択の影響を受けます。単一時点のRMST差を主要な結果として扱う場合と、制限時点に沿った推移を補足的に見る場合を分ける必要があります。
この記事を読むと、制限時点がRMST差の推定対象をどう変えるかを説明し、主要時点の決め方を追跡状況と結び付けて判断できるようになります。また、複数時点の95%信頼区間を、曲線全体についての同時推論と読み違えないための境界も明確になります。
RMST差は24か月までの面積差
RMSTの基本的な定義と1時点での群間比較は、既出のRMST：ハザード比に依存しない効果指標で扱っています。ここでは群$g$の生存関数を$S_g(t)$、制限時点を$\tau$とします。治療群から対照群を引いたRMST差は次の式です。
$$\Delta(\tau)=\int_0^\tau \{S_1(t)-S_0(t)\}\,dt.\tag{1}$$
$\Delta(\tau)$は、0から$\tau$までの治療群と対照群の生存曲線の面積差です。正の値なら、その制限期間内の平均無イベント時間が治療群で長い方向を表します。
式（1）で重要なのは、$\tau$が単なる計算設定ではなく推定対象の一部だという点です。12か月の差は12か月以後を含まず、24か月の差は後半12か月の情報まで累積します。したがって、同じ対象者と同じ生存曲線を使っても、制限時点が変われば臨床的に解釈する期間も変わります。この関係は、前の記事で扱った推定対象と中間事象と同様に、何を比較するかを期間まで含めて定める必要があることを示します。Karrison（1997）とRoyston・Parmar（2013）は、この面積による群間比較を、単一のハザード比とは異なる尺度として位置付けています。
6か月の効果遅延が差を変える
対照群600例、治療群600例をランダムに生成し、追跡上限を24か月としました。対照群の月当たりハザードは0.08、治療群は6か月までは0.08、その後は0.04です。つまり、生成機構では最初の6か月に群間差がなく、その後に差が生じる設定です。観察イベント数は対照群503件、治療群416件でした。
図1では6か月より前にも標本変動による小さなズレがありますが、生成機構上の真のRMST差は6か月まで0か月です。6か月を過ぎて生存曲線が離れ始めても、それまでの面積差は消えずに残ります。そのため、RMST差は効果が現れた瞬間に大きく跳ねるのではなく、曲線間の面積が積み重なるにつれて変化します。
ここがハザードの時間変化との違いです。ある時点以後のハザードが変わったという設定と、0から制限時点までを平均したRMST差は、同じ時間軸を見ていても要約の仕方が異なります。時間によって群間差が変わる場合の確認方法は、比例ハザード仮定の検証と診断で詳しく扱っています。
12か月と24か月は別の推定対象
Kaplan–Meier推定量を積分した結果、6か月のRMST差は−0.107か月、95%信頼区間は−0.319〜0.105か月でした。12か月では0.069か月（−0.423〜0.562か月）、18か月では0.567か月（−0.189〜1.323か月）、24か月では1.400か月（0.414〜2.386か月）です。全て治療群から対照群を引いた値で、正の値が治療群の無イベント時間が長い方向です。
数値が後半ほど大きくなったのは、RMST差が制限時点までの面積を累積するからです。ただし、「制限時点を延ばせばRMST差は一般に大きくなる」と読むのは正確ではありません。これは6か月以後に治療群の生存関数が高くなるよう生成した今回のデータでの観察です。曲線が交差するデータでは、追加された面積がそれまでの差を縮めることもあります。
単一時点の結果だけでは、この経過は見えません。
点ごとの区間は同時信頼帯ではない
2か月刻みで計算したRMST差は、8か月で−0.115か月、12か月で0.069か月、20か月で0.827か月、24か月で1.400か月でした。図2の薄い帯は各制限時点で別々に求めた95%信頼区間です。
帯のどこかが0をまたぐかどうかを順に調べ、初めて0を上回った時点を効果発現時点と呼びたくなるかもしれません。しかし、これは事前に決めた1回の推論ではなく、相関した多数の時点を見た後の選択です。Zhao et al.（2016）は、RMST曲線について点ごとの信頼区間と同時信頼帯を区別して扱っています。今回の帯から言えるのは、それぞれの時点での区間推定までです。
したがって、図2は差の蓄積の仕方を理解する補足資料として有用ですが、曲線全体について誤差率を制御した検定の代わりにはなりません。22か月の点ごとの95%信頼区間が0.199〜2.024か月だったことも、「22か月が差の生じた最初の時点」とは解釈できません。
主要時点は結果を見る前に定める
主要な制限時点は、研究目的に対応する期間と、そこまでの追跡情報が十分かを結果の確認前に定めます。差が最も大きく見える時点を観察後に選ぶ方法は推奨しません。最大値を選ぶ行為そのものが、治療群に有利な標本変動を拾い、報告する差を過大評価する方向に働くからです。Uno et al.（2014）も、臨床的に意味のある時点を事前に定めた群間差を論じています。
一方、早すぎる制限時点では遅れて現れる差を含められません。今回の12か月時点では生成機構上の真のRMST差が0.352か月であるのに対し、推定値は0.069か月でした。逆に24か月まで延ばすと推定値は1.400か月になりますが、その時点のリスク集合は対照群97例、治療群184例まで減っています。期間を長くすれば常に情報が増えるのではなく、後半の推定は残っている対象者の情報に強く依存します。
Kaplan–Meier積分をRで確かめる
前述の生成条件に従って2群のデータを用意しました。以下には、データ生成と主要な推定に必要な部分を示します。
set.seed(42)
library(survival)
n <- 600; delay <- 6; limit <- 24
control_event <- rexp(n, rate = 0.08)
treatment_draw <- rexp(n, rate = 1)
treatment_event <- ifelse(treatment_draw <= 0.08 * delay,
treatment_draw / 0.08,
delay + (treatment_draw - 0.08 * delay) / 0.04)
control <- data.frame(time = pmin(control_event, limit), status = control_event <= limit)
treatment <- data.frame(time = pmin(treatment_event, limit), status = treatment_event <= limit)dat <- rbind(transform(control, group = "Control"), transform(treatment, group = "Treatment"))
km <- survfit(Surv(time, status) ~ group, data = dat)
plot(km, col = c("#365f91", "#b24745"), lwd = 2, mark.time = FALSE, xlab = "Time (months)", ylab = "Event-free survival")
abline(v = 6, lty = 3)
legend("topright", c("Control", "Treatment", "Effect delay"), col = c("#365f91", "#b24745", "#666666"), lwd = c(2, 2, 1), lty = c(1, 1, 3), bty = "n")rmst <- function(data, tau) {
fit <- survfit(Surv(time, status) ~ 1, data = data)
unname(summary(fit, rmean = tau)$table[c("rmean", "se(rmean)")])
}
times <- c(6, 12, 18, 24)
result <- sapply(times, function(tau) {
estimate <- rmst(treatment, tau) - rmst(control, tau)
c(diff = estimate[1], se = sqrt(sum(rmst(treatment, tau)[2]^2,
rmst(control, tau)[2]^2)))
})
round(t(result), 3)#> diff se
#> [1,] -0.107 0.108
#> [2,] 0.069 0.251
#> [3,] 0.567 0.386
#> [4,] 1.400 0.503行は上から6、12、18、24か月です。差は後半ほど正方向へ移り、標準誤差も0.108か月から0.503か月へ大きくなりました。読み違えやすいのは、4行を独立した4回の実験のように扱うことです。同じ対象者の生存曲線を異なる上限まで積分しているため、推定値同士は強く関連します。
curve_times <- seq(2, 24, by = 2)
curve <- t(sapply(curve_times, function(tau) {
value <- rmst(treatment, tau) - rmst(control, tau)
se <- sqrt(sum(rmst(treatment, tau)[2]^2, rmst(control, tau)[2]^2))
c(diff = value[1], low = value[1] - 1.96 * se, high = value[1] + 1.96 * se)
}))
plot(curve_times, curve[, "diff"], type = "n", ylim = range(curve[, c("low", "high")]),
xlab = "Restriction time (months)", ylab = "RMST difference (months)")
polygon(c(curve_times, rev(curve_times)), c(curve[, "low"], rev(curve[, "high"])), col = adjustcolor("#6b8fb3", 0.25), border = NA)
lines(curve_times, curve[, "diff"], lwd = 2); abline(h = 0, lty = 2)
key <- match(c(6, 12, 18, 24), curve_times)
points(curve_times[key], curve[key, "diff"], pch = 19, col = "#b24745")
legend("topleft", c("RMST difference", "Pointwise 95% CI", "Key times"),
lwd = c(2, 8, NA), pch = c(NA, NA, 19), col = c("black", "#b9cadb", "#b24745"))上の作図部分は、点ごとの区間帯、0の基準線、6、12、18、24か月の赤点を含む図2を再現します。解析スクリプトでは手計算のKaplan–Meier積分およびGreenwood分散を別経路として使い、survivalパッケージの結果と12時点全てで10の−10乗の許容誤差内に一致することも確認しています。
公表研究では期間の根拠も伝える
公表データへの適用例として、Perego et al.（2020）は心不全の複数の無作為化試験をRMST差で再解析し、制限時点、群別RMST、群間差と95%信頼区間を並べて示しました。たとえばVICTORIA試験では、32か月までの心血管死または心不全入院のない時間について、vericiguat群と対照群のRMST差を0.9か月（95%信頼区間0.1〜1.6か月）と報告しています。このように制限期間を伴う時間尺度として示すと、何か月までの平均無イベント時間を比較した値かが明確になります。
無作為化試験の報告では、Hopewell et al.（2025）のCONSORT 2025が、アウトカムの解析時点とその臨床的根拠、群ごとの結果、群間の効果量と95%信頼区間、追跡期間の記載を求めています。RMST差なら、これらは制限時点とその選択理由、群別RMST、群間差と95%信頼区間、追跡期間に対応します。推移図の帯については、Zhao et al.（2016）が区別した点ごとの区間か同時信頼帯かを明記し、求めていない同時推論を示す表現は避けます。
制限時点と追跡情報を対で読む
制限時点は、研究目的が定める観察期間と、その期間を支える追跡情報の交点に置かれます。主要解析では、その時点までの平均無イベント時間差に一つの明確な解釈を与えます。一方、推移図は群間差が時間とともに蓄積または縮小する経過を示し、主要時点の結果だけでは見えない背景を補います。この役割分担が明示されていれば、24か月の1.400か月という差を単独で強調せず、どの期間の差であり、その時点に何例が残っていたかまで一続きに読めます。
参考文献
- Karrison TG. Use of Irwin’s restricted mean as an index for comparing survival in different treatment groups—interpretation and power considerations. Controlled Clinical Trials. 1997;18(2):151–167.
- Royston P, Parmar MKB. Restricted mean survival time: an alternative to the hazard ratio for the design and analysis of randomized trials with a time-to-event outcome. BMC Medical Research Methodology. 2013;13:152.
- Uno H, Claggett B, Tian L, et al. Moving beyond the hazard ratio in quantifying the between-group difference in survival analysis. Journal of Clinical Oncology. 2014;32(22):2380–2385.
- Zhao L, Claggett B, Tian L, et al. On the restricted mean survival time curve in survival analysis. Biometrics. 2016;72(1):215–221.
- Perego C, Sbolli M, Specchia C, et al. Utility of restricted mean survival time analysis for heart failure clinical trial evaluation and interpretation. JACC: Heart Failure. 2020;8(12):973–983.
- Hopewell S, Chan AW, Collins GS, et al. CONSORT 2025 explanation and elaboration: updated guideline for reporting randomised trials. BMJ. 2025;389:e081124.
